Investigadores del CONICET y la Universidad Austral identificaron el papel de la proteína SMYD2 y lograron mejorar la respuesta al tratamiento en modelos preclínicos.
Un equipo internacional de científicos liderado por investigadores argentinos identificó una nueva estrategia para potenciar la eficacia de la inmunoterapia contra el hepatocarcinoma, el cáncer primario de hígado más frecuente y uno de los tumores con mayor mortalidad.
El estudio, realizado por especialistas del CONICET y la Universidad Austral, se centró en la proteína SMYD2, que presenta una actividad elevada en el tejido tumoral y parece contribuir tanto al crecimiento del cáncer como a la capacidad del tumor para evadir la respuesta del sistema inmunológico.
Los resultados fueron publicados en la revista científica Molecular Therapy Oncology y abren una nueva línea de investigación para desarrollar tratamientos destinados a mejorar la respuesta de los pacientes con hepatocarcinoma.
Una proteína que favorece el crecimiento tumoral
El trabajo fue encabezado por Guillermo Mazzolini y Juan Miguel Bayo Fina y combinó análisis de muestras de pacientes, experimentos con cultivos celulares y estudios en modelos animales.
Los investigadores observaron que la proteína SMYD2 se encuentra aumentada en las regiones tumorales y está vinculada con mecanismos que favorecen la proliferación de las células cancerosas y la supresión de la respuesta inmunológica.
Para evaluar su función, el equipo utilizó el compuesto experimental AZ-505, capaz de inhibir la actividad de SMYD2. En los modelos preclínicos, el bloqueo de esta proteína produjo una reducción significativa del tamaño de los tumores.
“La proteína SMYD2 participa justamente en la generación de ese ambiente que le permite al tumor escapar de la respuesta inmune”, explicó Bayo Fina.
El bloqueo de SMYD2 favoreció la respuesta inmunológica
Uno de los principales hallazgos estuvo relacionado con el microambiente tumoral, es decir, el conjunto de células y moléculas que rodean al tumor y pueden influir tanto en su crecimiento como en la respuesta al tratamiento.
Al inhibir SMYD2, los científicos detectaron modificaciones que hicieron que ese entorno fuera más favorable para la acción del sistema inmunológico. Entre otros cambios, observaron una mayor presencia de linfocitos T citotóxicos y de células capaces de presentar antígenos.
También disminuyeron señales biológicas asociadas con la resistencia a la inmunoterapia y aumentaron características proinflamatorias dentro de los tumores.
“No solo vimos que el tumor crecía menos, sino también que el sistema inmune podía actuar de manera más efectiva contra él”, señaló Bayo Fina.
El estudio también relacionó la actividad de SMYD2 con la vía Wnt/β-catenina, un mecanismo de señalización celular que puede intervenir en la proliferación tumoral y en la evasión de la respuesta inmunológica.
Una combinación que mostró mejores resultados
Los investigadores fueron un paso más allá y analizaron qué ocurría al combinar la inhibición de SMYD2 con inmunoterapia anti-PD-1, una estrategia utilizada para estimular la capacidad del sistema inmunológico de reconocer y atacar las células tumorales.
Los experimentos mostraron que la combinación produjo un efecto antitumoral superior al obtenido con cada estrategia por separado. La respuesta estuvo acompañada por una expansión de poblaciones de linfocitos T y una reducción de mecanismos moleculares relacionados con la proliferación y la inmunosupresión.
“Cuando combinamos el bloqueo de SMYD2 con inmunoterapia, similar a la que se aplica a los pacientes, el efecto contra el tumor fue mayor que con cada tratamiento por separado”, explicó Bayo Fina.
De esta manera, el estudio plantea que modificar el microambiente tumoral podría convertirse en una estrategia para hacer que determinados tumores sean más sensibles a la inmunoterapia.
El tratamiento todavía no fue probado en personas
A pesar de los resultados alentadores, los investigadores remarcaron que se trata de un avance preclínico. Las pruebas se realizaron en cultivos celulares y modelos animales, por lo que todavía no existen evidencias que permitan afirmar que la estrategia sea efectiva o segura en pacientes.
El compuesto AZ-505 utilizado en la investigación es una herramienta experimental y no está destinado actualmente al tratamiento de personas.
El próximo desafío será desarrollar una molécula que pueda inhibir SMYD2 de manera específica y segura. Para ello serán necesarios nuevos estudios que permitan evaluar su potencia, selectividad, forma de administración y posibles efectos adversos.
Si esas etapas arrojaran resultados satisfactorios, recién entonces podría plantearse el desarrollo de ensayos clínicos en seres humanos.
Una nueva línea para el tratamiento del hepatocarcinoma
El hepatocarcinoma representa uno de los principales desafíos de la oncología debido a que con frecuencia se diagnostica en etapas avanzadas y la respuesta a los tratamientos disponibles continúa siendo limitada.
En ese contexto, el hallazgo de investigadores argentinos aporta una nueva posible diana terapéutica: la proteína SMYD2 y su participación en los mecanismos que permiten al tumor crecer y escapar del sistema inmunológico.
El trabajo contó con la participación de científicos de Argentina, España y Alemania y permitió avanzar en la comprensión de los mecanismos de evasión tumoral.
Ahora, la investigación deberá superar nuevas etapas experimentales para determinar si el bloqueo de SMYD2 puede convertirse en una herramienta terapéutica aplicable a pacientes. Por el momento, los resultados representan una evidencia prometedora, aunque todavía distante de un tratamiento disponible en la práctica clínica.
Fuente: Infobae.